前言
在口服固體制劑中，原料粒度分布成為了產(chǎn)品開發(fā)和質(zhì)量控制中關(guān)鍵控制參數(shù)之一。首先從物料性質(zhì)來說，對于原料藥本身可以直接影響藥物溶解度、溶解速度，進(jìn)而影響到臨床療效。如在固體制劑研發(fā)中，減小藥物顆粒的粒徑，可以明顯提高難溶性藥物片劑的溶出速率。其次，從工藝上來說，原料藥和輔料的粒度分布通過影響工藝過程輸出中間體物料的流動(dòng)性、混合均勻性和可壓性等，影響藥品質(zhì)量如溶出度、生物利用度、含量均勻度及穩(wěn)定性，最終影響藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性。所以在藥品研發(fā)及生產(chǎn)的整個(gè)生命周期，均應(yīng)將原料藥的粒度分布納入風(fēng)險(xiǎn)評估體系中，進(jìn)而保證藥品質(zhì)量，確保生產(chǎn)一致性。
一原料藥的粉碎工藝
作為制劑人，當(dāng)原料藥已經(jīng)制備完成到達(dá)制劑人員手中時(shí)，API的粒徑已經(jīng)形成。那么制劑人員想要控制原料藥粒徑，有什么策略呢？那就需要依靠原料藥的粉碎工藝來制備理想粒徑分布的原料藥。
在固體制劑研發(fā)中，原料藥的粉碎是制備的第一步也是關(guān)鍵性的一個(gè)環(huán)節(jié)。原料藥微粉化是解決難溶性藥物溶解度的有效手段之一，與大顆粒相比，微粉化后的藥物的溶解速率更快、附著性更強(qiáng)，并且能夠以更快的速率分散到血液里。微粉化設(shè)備主要包括錘擊式粉碎機(jī)、萬能粉碎機(jī)和氣流粉碎機(jī)等。我們所研究的項(xiàng)目需要微米級別的粉碎設(shè)備，所以主要考察了以下幾種氣流粉碎機(jī)。
類型 | 工作原理 | 優(yōu)點(diǎn) | 缺點(diǎn) |
水平圓盤式（扁平式）氣流粉碎機(jī) | 待粉碎的物料則經(jīng)過文丘里噴嘴加速至超音速后進(jìn)入粉碎室。物料在高速旋流的帶動(dòng)下作循環(huán)運(yùn)動(dòng)，顆粒間、顆粒與機(jī)內(nèi)壁相互沖擊、碰撞、摩擦而被粉碎。 | 結(jié)構(gòu)簡單、操作方便、自行分級 | 設(shè)備沖擊動(dòng)能不大，粉碎強(qiáng)度較低，對產(chǎn)品有一定污染 |
循環(huán)管式氣流粉碎機(jī) | 設(shè)備內(nèi)有一個(gè)變曲率變直徑的“O”形循環(huán)管道，待粉碎的物料被射流進(jìn)入“O”形循環(huán)管道下端粉碎腔，由多個(gè)超音速噴嘴以不同角度向粉碎腔噴射高速射流，使得物料間發(fā)生碰撞、摩擦、剪切而被粉碎。 | 粒徑分布小、無動(dòng)力裝置、不易污染、物料不易黏壁 | 粉碎效率低、能耗大、內(nèi)壁磨損嚴(yán)重 |
對噴式氣流粉碎機(jī) | 設(shè)備工作時(shí)，兩股同一直線上的高速氣流與物料在噴嘴中加速噴出，兩股攜帶物料的氣流在氣流匯聚點(diǎn)進(jìn)行相互對撞完成粉碎過程。 | 避免高速氣流對沖擊部件的磨損，同時(shí)改善物料被污染的問題，產(chǎn)品粒度也較細(xì) | 設(shè)備占地面積較大、能耗高、粒度分布較寬 |
靶式氣流粉碎機(jī) | 設(shè)備工作時(shí)，利用高速氣流攜帶物料沖擊在各種形狀的活動(dòng)式或固定式靶板上進(jìn)行粉碎，除了物料與靶板發(fā)生強(qiáng)烈碰撞外，物料還與粉碎室內(nèi)壁發(fā)生多次反彈粉碎。設(shè)備實(shí)際生產(chǎn)中可根據(jù)物料的性質(zhì)和產(chǎn)品粒度選用不同形狀的靶板。 | 入料方位可調(diào)性較好，粉碎力較大，能夠處理韌性比較大的物料 | 設(shè)備靶板及混合管易磨損、沖蝕嚴(yán)重，產(chǎn)品粒度分布較寬，動(dòng)能消耗較大 |
流化床式氣流粉碎機(jī) | 設(shè)備工作時(shí)，空氣通過3～7個(gè)逆向噴嘴噴入粉碎區(qū)，被粉碎的物料在壓差作用下形成流態(tài)化。粉碎區(qū)中被加速的物料在各噴嘴交匯點(diǎn)處互相碰撞、摩擦從而粉碎。 | 粒度分布窄、粉碎效率高、能耗低、產(chǎn)品污染小、配件磨損小 | 造價(jià)成本較高，要求被粉碎的物料需要有足夠的細(xì)度 |
通過控制氣壓、加料速度等關(guān)鍵控制參數(shù)來達(dá)到微粉化的目的，將大顆粒的難溶性原料藥微粉化成比較均勻的細(xì)粉。我們最終選擇的是水平圓盤式氣流粉碎機(jī)，通過調(diào)節(jié)進(jìn)料壓力和粉碎壓力來粉碎目標(biāo)粒徑的原料藥，設(shè)備中氣流直接與原料藥接觸，所以要特別注意壓縮空氣的干凈和干燥，避免水分或雜質(zhì)對原料藥的污染。
二原料粒徑對制劑開發(fā)的影響
1）原料粒度與溶出
制劑溶出曲線是固體制劑開發(fā)過程中評價(jià)制劑質(zhì)量的一種手段，開發(fā)一條或者多條具有區(qū)分力的溶出曲線，已經(jīng)成為制劑開發(fā)過程中必須完成的工作。在制劑開發(fā)過程中，研發(fā)人員也會(huì)很關(guān)注對于不同批次原料藥的粒度的控制，特別是難溶性藥物，盡管原料藥的粒度的減小，不能改變原料的溶解度，在一定程度上，通過原料藥的微粉化，可以提高藥物與溶劑的接觸面積，進(jìn)而提高藥物的溶解速率，最終提高制劑的溶出速率。
例如某一項(xiàng)目原料藥屬于BCSIII類，原料粒徑影響制劑的溶出速率，通過微粉化得到4批不同粒徑分布的原料藥，經(jīng)過相同的處方工藝制作出4批制劑。在目標(biāo)溶出方法的條件下，進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)，溶出結(jié)果表明了不同粒度原料所制備的制劑溶出存在差別。粒度分布和pH6.8介質(zhì)的溶出曲線見下表。由結(jié)果可以看出，其一，原料藥粒度對于制劑溶出的影響，在后續(xù)的制劑開發(fā)中可以通過改變原料的粒度來改善制劑溶出，其二溶出結(jié)果表明其原料藥粒徑越小，比表面積越大，溶出速率就越大，從而達(dá)到提高制劑溶出度的目的。
批號(hào) | D（10）μm | D（50）μm | D（90）μm | 用于制劑批號(hào) |
0210619-01 | 11.5 | 42.5 | 213 | 11220304 |
20210619-02 | 10.9 | 39.4 | 165 | 11220305 |
20210619-03 | 8.7 | 26.7 | 60.2 | 11220306 |
20210619-04 | 6.6 | 11.3 | 42.8 | 11220307 |
三原料粒度與混合均勻度
對于小規(guī)格的制劑，考察混合均勻度是非常必要的。雖然影響混合均勻度的因素有很多，包括物料性質(zhì)、混合工藝、取樣操作等等，但原料藥的粒度屬于關(guān)鍵影響因素。在小規(guī)格制劑的開發(fā)過程中，提前關(guān)注到粒度對其含量均勻度的影響，找到其對應(yīng)關(guān)系，就能很好的排除制劑含量均勻度出現(xiàn)問題時(shí)粒度這個(gè)影響因素，助力制劑開發(fā)的快速推進(jìn)。
綜上所述，原料粒度是口服固體制劑藥物開發(fā)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，制訂其可接受標(biāo)準(zhǔn)是必要的，在制劑的開發(fā)過程中，不僅需要關(guān)注粒度對于難溶性藥物溶解度的影響，還需格外注重粒度對于制劑可生產(chǎn)性，制劑穩(wěn)定性等指標(biāo)的影響。將原料藥的粒度對于制劑開發(fā)影響摸索透徹，才能更好的助力制劑研發(fā)之路。
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