·“藥物重定位的優(yōu)勢(shì)在于可以快速篩選潛在藥物，而且篩選對(duì)象大多數(shù)是已經(jīng)在臨床使用的藥物，它的安全性，副作用指示都很明確，可以極大地節(jié)省藥物研發(fā)時(shí)間和開支。”
“該研究可以對(duì)已有藥物在新適應(yīng)證中的效果進(jìn)行預(yù)測(cè)評(píng)估（drug repurposing，藥物重定位），從而縮短候選藥物篩選時(shí)間，提高新藥研發(fā)效率。”美國(guó)賓夕法尼亞州立大學(xué)公共衛(wèi)生系生物大數(shù)據(jù)中心主任劉大江教授向澎湃科技說道。
近日，劉大江團(tuán)隊(duì)在《自然-遺傳學(xué)》（Nature Genetics）上發(fā)文《Multi-ancestry transcriptome-wide association analyses yield insights into tobacco use biology and drug repurposing》稱，對(duì)已有藥物在新適應(yīng)證中的效果進(jìn)行了預(yù)測(cè)評(píng)估（drug repurposing，藥物重定位），發(fā)現(xiàn)主要用于止咳的右美沙芬（Dextromethorphan）和治療癲癇的加奈索酮（Ganaxolone），或可成為干預(yù)吸煙成癮的潛在治療手段。
在這項(xiàng)研究中，劉大江團(tuán)隊(duì)收集了120萬(wàn)吸煙人群樣本，在48個(gè)人體組織中，一共發(fā)現(xiàn)了4475個(gè)和不同吸煙表型相關(guān)的基因，400多個(gè)與吸煙相關(guān)的基因。通過藥物重定位分析，鑒定出102種可用于香煙成癮干預(yù)的候選藥物。
“我們認(rèn)為比較有前景的藥物包括右美沙芬（Dextromethorphan）和加奈索酮（Ganaxolone）。右美沙芬的臨床適應(yīng)證為止咳劑，研究顯示它在前扣帶皮層、基底核和小腦組織中與每日吸煙量表型（CigDay）顯著關(guān)聯(lián)，可能對(duì)尼古丁依賴有替代作用。而治療癲癇的加奈索酮在海馬體和黑質(zhì)中與每日吸煙量表型顯著關(guān)聯(lián)?！眲⒋蠼f。
可用于戒煙的藥物。圖片來源：Nature Genetics
據(jù)劉大江介紹，這項(xiàng)研究主要體現(xiàn)了三方面的創(chuàng)新。第一，數(shù)據(jù)新。研究使用了多種族的120萬(wàn)人大樣本，包含90%歐洲祖先樣本和10%非歐洲族裔樣本，這是首次使用這么大規(guī)模的多種族樣本進(jìn)行類似的和成癮相關(guān)的基因鑒定。第二，方法新。面對(duì)大規(guī)模的多祖先樣本，現(xiàn)有方法缺乏統(tǒng)計(jì)效力和準(zhǔn)確性，研究人員根據(jù)實(shí)際需求開發(fā)了全新的方法，對(duì)其進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘和分析。第三，應(yīng)用新。在新方法、新數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，科學(xué)家們將這些結(jié)果整合起來，進(jìn)行藥物重定位分析，這是對(duì)基因組數(shù)據(jù)的一種新應(yīng)用，同時(shí)該應(yīng)用也取得了具有臨床意義的數(shù)據(jù)結(jié)果。
研究人員根據(jù)實(shí)際需求開發(fā)了全新的方法，對(duì)其進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘和分析。圖片來源：Nature Genetics
【對(duì)話】
120萬(wàn)吸煙人群大樣本
澎湃科技：能否通俗介紹下此次研究？
劉大江（美國(guó)賓夕法尼亞州立大學(xué)公共衛(wèi)生系教授）：這項(xiàng)研究開發(fā)了一種全新的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，可以根據(jù)上游的基因組信息鑒定和相關(guān)疾病關(guān)聯(lián)的基因，并根據(jù)不同疾病間基因表達(dá)模式的相似性對(duì)已有藥物在新的適應(yīng)證當(dāng)中的效果進(jìn)行預(yù)測(cè)評(píng)估，從而縮短候選藥物篩選時(shí)間，提高新藥研發(fā)效率。
我們的研究團(tuán)隊(duì)將該工具用于120萬(wàn)的吸煙人群樣本，發(fā)現(xiàn)了400多個(gè)與吸煙相關(guān)的基因，通過藥物重定位分析，我們鑒定出102種可用于香煙成癮干預(yù)的候選藥物。這些藥物中包括臨床適應(yīng)證為止咳劑的右美沙芬和治療癲癇的加奈索酮，它們都與不同的大腦組織有所關(guān)聯(lián)。這些藥物都可以作為吸煙成癮干預(yù)潛在治療手段，為進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和臨床研究提供了有效的靶點(diǎn)。
澎湃科技：研究最大的突破是什么？
劉大江：這次研究主要體現(xiàn)了三個(gè)方面的創(chuàng)新和突破。第一，數(shù)據(jù)新。我們使用了多種族的120人大樣本，包含90%歐洲祖先樣本和10%非歐洲族裔樣本，這是首次使用這么大規(guī)模的多種族樣本進(jìn)行類似的和成癮相關(guān)的基因鑒定。第二，方法新。面對(duì)這么大規(guī)模的多祖先樣本，現(xiàn)有的方法缺乏統(tǒng)計(jì)效力和準(zhǔn)確性，我們根據(jù)實(shí)際需求開發(fā)了全新的方法，對(duì)其進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘和分析。第三，應(yīng)用新。在新方法，新數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，我們將這些結(jié)果整合起來，進(jìn)行藥物重定位分析，這是對(duì)基因組數(shù)據(jù)的一種新應(yīng)用，同時(shí)該應(yīng)用也取得了很有臨床意義的結(jié)果。
澎湃科技：此次數(shù)據(jù)收集新增了哪些人群？這意味著什么？
劉大江：這次數(shù)據(jù)新增了非歐洲祖先樣本，包括有東亞人群、非洲人群，以及拉丁裔人群。這一方面意味著此次研究的樣本具有以往類似研究所不具備的遺傳多樣性，其結(jié)果在不同種族人群里就會(huì)有較好的可移植性；另一方面，整個(gè)樣本庫(kù)擴(kuò)大了，在方法學(xué)層面講，我們能夠用到的數(shù)據(jù)和可以挖掘的信息就更多了，這個(gè)對(duì)于統(tǒng)計(jì)效力的提升非常有幫助，也就是說我們可以得到更多的遺傳信息。
澎湃科技：人類祖先基因組之間的異質(zhì)性在戒煙方面扮演了怎樣的角色？
劉大江：不同祖先人群基因組結(jié)構(gòu)上會(huì)存在差異，所以不同基因位點(diǎn)的突變對(duì)于不同人群影響是不一樣的。對(duì)于異質(zhì)性，可以分為兩個(gè)層面去看。第一，吸煙成癮是多基因決定的；第二，不同基因?qū)τ诓煌嫦热巳旱挠绊戇€會(huì)有差異。這就決定了側(cè)重于單一靶基因的傳統(tǒng)藥物開發(fā)思路可能對(duì)于吸煙成癮這種復(fù)雜性狀不會(huì)太奏效?；诙嗷颉⒍喾N族人群的藥物篩選模式在這種情況下就極具優(yōu)勢(shì)。
澎湃科技：吸煙是否會(huì)跨血統(tǒng)遺傳呢？
劉大江：在回答這個(gè)問題之前，我先介紹一下遺傳這個(gè)概念。在這里，更準(zhǔn)確地說，我們討論的是遺傳度 （Heritability）。在遺傳學(xué)研究領(lǐng)域，我們所說的遺傳度，并不是說簡(jiǎn)單的基因傳遞，而是指的這一種表型（或者疾?。┦艿竭z傳因素影響的程度。遺傳度通常用來描述一個(gè)表型（或者疾病）受到基因遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的程度，以及該表型（或者疾病）在個(gè)體群體中的變異程度。遺傳度是一種統(tǒng)計(jì)量，通常以0到1之間的比例來表示，其值越接近1，就越說明該性狀或特征的變異是由基因遺傳因素引起的，越接近0則越說明是由環(huán)境因素引起的。
一系列研究表明，吸煙成癮的遺傳度在0.3-0.7之間，這說明吸煙成癮高度受到遺傳因素影響。因此就像前面提到，跨祖先人群在基因組遺傳結(jié)構(gòu)上的區(qū)別，會(huì)極大地影響不同人群遺傳度的計(jì)算和評(píng)估。這也是為什么我們要開展遺傳多樣性研究的原因，因?yàn)閬碜詥我蝗巳旱倪z傳研究結(jié)果在其他種族人群中并不具備太好的遷移性。
此外，還有一個(gè)比較有趣的例子，就像ADH1B（乙醇脫氫酶）和ALDH1（醛脫氫酶），即我們說的“上臉基因”（flush gene），這兩個(gè)基因相關(guān)的突變會(huì)造成人體酒精代謝上的問題，反映出來就是喝酒以后的潮紅（上臉）現(xiàn)象。而這些基因突變頻率在東亞人群里非常高，但在歐洲人群接近于0。一方面，這體現(xiàn)了成癮的遺傳結(jié)構(gòu)在不同種族人群里的異質(zhì)性；另一方面，確實(shí)可以說對(duì)成癮的易感程度是能夠跨種族遺傳。
“老”藥也能“新”用
澎湃科技：研究發(fā)現(xiàn)了哪些針對(duì)尼古丁成癮的靶向基因？
劉大江：我們?cè)?8個(gè)人體組織中一共發(fā)現(xiàn)了4475個(gè)和不同吸煙表型相關(guān)的基因，總共是1389個(gè)獨(dú)立的基因（因?yàn)橛行┗驎?huì)在不同的人體組織中和不同的吸煙表型相關(guān)聯(lián)），其中包括HEY1、ASIP、PTPRD這樣一些新的與吸煙表型有關(guān)聯(lián)的基因。例如PTPRD（受體型蛋白酪氨酸磷酸酶D），已經(jīng)有報(bào)道表示它和可卡因成癮有關(guān)聯(lián)。我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，杏仁核中PTPRD的上調(diào)表達(dá)可以減少開始吸煙（smoking initiation）的風(fēng)險(xiǎn)。
澎湃科技：這是否意味著未來又有新的戒煙藥物面世？
劉大江：這個(gè)答案我認(rèn)為是肯定的?；蚪M學(xué)的快速發(fā)展對(duì)于現(xiàn)代遺傳學(xué)和新藥研發(fā)都有極其重要的推動(dòng)作用。在2021年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物中，有66%的新藥在研發(fā)過程中得到了人類基因組證據(jù)的支持，具有遺傳證據(jù)支持的藥物有兩倍以上的研發(fā)成功率。
以目前我們看到的煙酒成癮研究為例，在該領(lǐng)域中，第一個(gè)大規(guī)模全基因組遺傳分析，包含了75000人的歐洲人群樣本，只找到了不到10個(gè)與煙酒成癮相關(guān)的基因位點(diǎn)。時(shí)隔8年后的來自GSCAN（GWAS 和酒精和尼古丁使用測(cè)序聯(lián)盟，是目前最大的針對(duì)煙酒成癮遺傳性的聯(lián)盟）的全基因組遺傳分析，樣本數(shù)突破了百萬(wàn)人，在400多個(gè)相關(guān)基因組中發(fā)現(xiàn)了500多個(gè)基因位點(diǎn)，大幅度提升了吸煙成癮遺傳性狀的遺傳結(jié)構(gòu)精度。
而在目前這個(gè)研究中，包含了近140萬(wàn)樣本，其中還有10%的非歐洲裔樣本。我們對(duì)于煙酒成癮方面的遺傳結(jié)構(gòu)和生物學(xué)機(jī)制也有了質(zhì)的飛躍，包括整個(gè)科研界，對(duì)于煙酒成癮的認(rèn)識(shí)和研究程度也發(fā)生了巨大的提升。所以我相信，隨著相關(guān)遺傳信息的不斷獲取和解讀，新型戒煙藥物的問世離我們不會(huì)太遙遠(yuǎn)。
澎湃科技：研究重新評(píng)估了如神經(jīng)藥物等其他藥物在戒煙方面的作用，能否介紹下評(píng)估過程及結(jié)果？
劉大江：一直有研究表明吸煙成癮和眾多精神疾病有很強(qiáng)的遺傳關(guān)聯(lián)。原因之一就是它們?cè)谏餀C(jī)制上共享了很多基因和生物通路。我們的方法就是去檢測(cè)這些神經(jīng)藥物或者精神疾病類藥物的靶向通路，看它們是不是同樣能夠富集在吸煙表型相關(guān)的通路里。如果兩者有相似的模式，說明該藥物可能對(duì)于戒煙會(huì)有潛在的藥用價(jià)值。
澎湃科技：在評(píng)估的所有戒煙藥物中，效果最好的是哪一種？
劉大江：藥物重定位的優(yōu)勢(shì)在于可以快速篩選潛在藥物，而且篩選的對(duì)象大多數(shù)是已經(jīng)在臨床使用的藥物，它的安全性，副作用指示都很明確，可以極大地節(jié)省藥物研發(fā)的時(shí)間和開支。
我們認(rèn)為比較有前景的藥物包括右美沙芬（Dextromethorphan）和加奈索酮（Ganaxolone）。右美沙芬的臨床適應(yīng)證為止咳劑，我們的研究顯示它在前扣帶皮層、基底核和小腦組織中與每日吸煙量表型（CigDay）顯著關(guān)聯(lián)，可能對(duì)尼古丁依賴有替代作用。而治療癲癇的加奈索酮在海馬體和黑質(zhì)中與每日吸煙量表型顯著關(guān)聯(lián)。
